Lorsqu’en  1534, Rabelais proposa la locution substantifique moelle, il ignorait quel rôle jouait ce tissu situé au centre des os. Impossible d’imaginer qu’il était à l’origine du sang dont les différents éléments figurés : globules rouges, globules blancs et plaquettes, ne seront identifiés que des siècles plus tard.

En 1950, fut démontré que lorsqu’on irradiait une souris, elle mourait dépourvue  des cellules de sa moelle, dites médullaires (cette notion étant déjà connue) mais que si l’on protégeait une de ses pattes par un manchon  de plomb, la moelle indemne colonisait l’ensemble des os et permettait sa survie. L’utilité de cette constatation pourrait paraître dérisoire et, pour le monde murin, et pour celui des humains, sans l’étape suivante : des souris totalement irradiées à qui on injectait de la moelle de souris saines pouvaient survivre.

Qu’en serait-il chez l’Homme ? Une démarche expérimentale étant inconcevable, c’est le meilleur ennemi de l’Homme, à savoir l’Homme lui-même qui joua les provocateurs. En 1959, six physiciens yougoslaves sont irradiés accidentellement dans un réacteur nucléaire. Ils sont transférés à l’hôpital St Louis, centre réputé pour sa compétence en hématologie. G.Mathé, et L.Schwarzenberg, tentent une allogreffe de moelle osseuse, ce terme signifiant que donneur et receveur sont différents et de la même espèce. A cette époque, seul le groupe ABO rhésus est connu, mais absolument pas les règles d’histocompatibilité. Aussi rares que les connaissances, sont les donneurs potentiels. L. Schwarzenberg aura le courage d’être à la fois greffeur et donneur ! Résultats de cette épreuve : quatre physiciens ont survécu ainsi que les deux greffeurs. En 1963, la première allogreffe mondiale de moelle intrafamiliale est réalisée par G.Mathé, J-L Amiel, L.Schwarzenberg, A. Cattan et M.Schneider chez un patient leucémique et prolongera sa survie pendant deux ans.

Avec le recul, soit cinquante cinq ans plus tard, deux des greffeurs sont vivants : A. Cattan à Reims et M.Schneider, nommé Professeur de cancérologie à Nice en 1972 et actuel Président dynamique du comité des Alpes-Maritimes de la Ligue contre le cancer. Mais les conclusions ne sont pas évidentes. La première est que les savants survivants n’ont pas été guéris par la moelle des donneurs, mais par le fait que la dose de rayons a été chez eux plus faible que chez leurs collègues, ce qui a permis à leur propre moelle de se régénérer. La deuxième, c’est  que le processus de prélèvement et d’injection de la moelle est réalisable, la troisième est que la transplantation d’un médecin de la région parisienne en Champagne ou sur la Côte d’Azur est un gage de longévité.

A l’image de ce que l’on connaîtra vingt ans plus tard avec le VIH, agent du SIDA, mettant en concurrence M. Gallo et L. Montagnier, la paternité des progrès médicaux en matière de guérison des leucémies fera l’objet d’un conflit entre l’américain D. thomas et le Français G.Mathé. Mais de tout temps la sidénologie a été la photocopie de l’hématologie. Au début des années 80, Eliane Gluckman devient à l’hôpital Saint-Louis, la responsable du service de greffe. En janvier 1981, au CHU de Nice, Jill-Patrice Cassuto et Nicole Gratecos réalisent la première greffe. 700 suivront jusqu’en 2012. Les dernières, à partir de 2013 dans le service de Pierre-Simon  Rohrlich.

INDICATIONS DES ALLOGREFFES DE MOELLE OSSEUSE

La question pourrait être posée lors de l‘évaluation d’un test de Q.I. ou de logique et la réponse serait : « a besoin d’un remplacement de sa moelle osseuse un individu dont la sienne ne fonctionne pas. » ad libitum, elle s’appliquerait au rein, au cœur, au foie…Et il conviendrait d’enchaîner que les moelles qui ne fonctionnent pas sont soit des moelles envahies : leucémies aiguës ou chroniques, lymphomes, myélomes soit des moelles à fonction insuffisante : anémies congénitales, aplasies médullaires, déficits immunitaires congénitaux (bébés bulles).

HISTOCOMPATIBILITE

De même que les globules rouges sont régis par le système ABO-Rhésus, qui lui, est d’une grande simplicité, la compatibilité des tissus entre eux ou histocompatibilité est régie par la loi du système HLA (pour Human Leucocyte Antigen) découverte par Jean Dausset et couronnée par le prix Nobel en 1980. Bien que l’on ait pour but de typer des tissus humains, le système est également présent sur les globules blancs (leucocytes).

Les lois du célèbre moine Mendel, qui passa sa vie à croiser des pois lisses et des pois ridés pour obtenir des pourcentages, s’appliquent au système HLA. C’est dire que la probabilité dans une famille française d’avoir deux enfants compatibles est de 25%, et pour de vrais jumeaux de 100%. Paradoxe, avant même le démembrement du système HLA, on savait que ces lois mendéliennes s’appliquaient mais le seul moyen pour choisir qui, dans la fratrie était immunocompatible, consistait à greffer un centimètre carré de peau entre donneur et receveur et voir si elle était rejetée. Les toutes premières greffes de moelle l’ont été avec un donneur de la fratrie.

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MODES DE PRELEVEMENTS

Il existe deux modalités de prélèvement.

MOELLE OSSEUSE

Le prélèvement de la moelle osseuse du donneur est effectué au niveau des os du bassin, au bloc opératoire, sous anesthésie générale. Il s’agit d’un geste programmé, jamais effectué en urgence. L’hospitalisation dure 48 heures.

CELLULES SOUCHES PERIPHERIQUES (CSP)

La seconde méthode repose sur le fait que l’on s’est aperçu que les cellules médullaires ne restaient pas en permanence au niveau des os mais effectuaient quelques escapades dans les vaisseaux sanguins. Ces CSP peuvent donc être prélevées par voie veineuse, après injections de facteurs de croissance qui stimulent leur nomadisme. Elles représentent une fraction des cellules souches hématopoïétiques (CSH)

Le choix entre prélèvement de moelle ou de cellules souches périphériques est arrêté par l’équipe médicale.

CELLULES DE SANG PLACENTAIRE 

Dans le cordon ombilical, circulent des cellules souches hématopoïétiques qui peuvent être prélevées, identifiées en groupage HLA, congelées et utilisées chez un receveur compatible.

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CONDITIONNEMENT

C’est sur le concept que la nature a horreur du vide que pour que la moelle saine prenne la place de celle malade il faut avant la greffe, éradiquer les cellules du receveur. La méthode consiste à utiliser une chimiothérapie à très forte dose plus ou moins associée à une irradiation corporelle totale. Bien évidemment, le patient se retrouve dans un état de fragilité, dépourvu de globules blancs, et donc de défense vis à vis des infections. Il est donc hospitalisé dans une unité stérile dans laquelle l’air est filtré et où pénètrent personnel et visiteurs vêtus comme dans un bloc opératoire.

La colonisation de la moelle osseuse mettra environ 15 jours et la durée totale d’hospitalisation sera de 4 à 6 semaines. Cette période est difficile, pénalisée par un risque infectieux et hémorragique non négligeable. Pour des patients âgés, on peut utiliser la technique de mini-allogreffe qui fait appel à un conditionnement moins agressif et induit une cohabitation prolongée de la moelle du donneur et de celle du receveur (chimère)

INJECTION DE LA MOELLE AU RECEVEUR

Contrairement, à ce qu’on pourrait imaginer, l’injection de la moelle ne se fait pas en ponctionnant les différents os du corps. Elle a lieu par perfusion sanguine telle une transfusion et les cellules médullaires, pour des raisons mystiques, pour certains, ou plus rationnellement en raison de récepteurs membranaires  coloniseront spontanément la moelle des os. Sans ce tropisme programmé, il est probable que la greffe de moelle n’existerait pas.

LOGISTIQUE

Lorsqu’on décide que greffer un patient, afin de savoir quelle est la meilleure option, on suit un algorithme décisionnel : existe-t-il un donneur dans la fratrie ? Sinon dans le fichier des donneurs non apparentés ?  (1 chance sur 1 million sur un potentiel de 24 millions d’inscrits) Autre alternative : décongeler un cordon ombilical compatible ou utiliser un donneur haplo-identique.

Un donneur est dit haplo-identique lorsqu’il est compatible à 50% avec le receveur, ce qui implique un père, une mère, et possiblement un frère ou une sœur. Cette source de cellules est utilisée chez de très jeunes enfants présentant un déficit immunitaire congénital en manipulant les greffons afin d’éviter les complications post-greffe. Chez les adultes, où le but n’est pas uniquement le remplacement de la moelle mais également un effet contre la maladie initiale, ces manipulations n’ont pas donné de bons résultats. Depuis quelques années, la chronologie de l’immunosuppression post greffe a permis de bons résultats chez des donneurs semi-compatibles et ce type de greffon peut être recherché si aucun don dit conventionnel n’est disponible.

REACTION DU GREFFON CONTRE L’HOTE ou GVH POUR GRAFT VERSUS HOST.

Lors de greffes d’organes, c’est l’organe du donneur qui risque de ne pas être accepté par le système immunitaire du receveur (réaction de rejet) mais en matière de greffe de moelle, c’est le système immunitaire du donneur qui est introduit dans un corps aux multiples organes inconnus d’où l’obligation d’employer des immunosuppresseurs pour minorer ou annihiler cette  GVH. On parle de GVH aiguë jusqu’à 100 jours et de GVH chronique après 100 jours. Cet effet GVH n’a pas que des inconvénients. Le conflit entre les cellules du donneur et celles du receveur peut être bénéfique, car il contribue au refus d’accepter les cellules leucémiques résiduelles. On parle alors d’effet GVL (Graft Versus Leukemia).

RECRUTEMENT DES DONNEURS OU DES CHIFFRES ET DES ETRES

Le recrutement des donneurs s’appuie sur des campagnes d’information destinées au grand public ou ciblées : infirmiers, étudiants en médecine, pompiers… En France, le fichier de donneurs bénévoles compte 220 000 inscrits contre 3 500 000 en Allemagne  et 24 000 000 pour le listing mondial. Dans les Alpes-Maritimes, nous avons monté avec le Centre Donneurs 06 dirigé par le Dr Muriel De Matteis des opérations « Marathonneurs de moelle ». Ce néologisme signifie que nous profitons d’un événement sportif rassemblant plusieurs centaines ou plusieurs milliers de concurrents pour informer et recruter. La cible est idéale car les donneurs doivent avoir entre 18 et 51 ans et être en bonne santé. Autre originalité, le typage HLA est effectué, non pas sur le sang, mais sur la salive, le Centre Donneurs 06 ayant été pilote dans ce domaine. Les donneurs potentiels sont enregistrés sur le fichier international et ne sont convoqués que si un patient , quelque part dans le monde nécessite leur moelle.

AUTOGREFFES

Par opposition à l’allogreffe, l’autogreffe consiste à prélever la moelle osseuse ou les CSP d’un patient et à les lui réinjecter. Idée apparemment saugrenue, si ce n’est qu’il n’y aura pas de GVH, système immunitaire et organisme vivant en bonne intelligence depuis la naissance. Le principe est le suivant : certaines tumeurs, cancers ou lymphomes sont sensibles à la chimiothérapie de manière quasi proportionnelle à la dose délivrée mais la toxicité sur la moelle osseuse, l’est aussi ; c’est pourquoi, on prélève des CSH avant la chimiothérapie, on les cryopréserve, on administre une forte dose d’anticancéreux qui ne léseront pas les cellules qui sont congelées et lorsque le patient voit ses chiffres de globules blancs décroître fortement, ses propres CSH sont réinjectées.

CONCLUSION
Une chimère désigne un animal dont le corps est composé de parties appartenant à plusieurs individus. Dans le domaine littéraire, ce vocable cible un but inaccessible et depuis l‘apparition des consoles, correspond à une créature de jeux vidéo. Complicité de la science, de la mythologie du romanesque et du numérique, la greffe de moelle osseuse répond concrètement à ces élucubrations. Les greffeurs ne sont pas des défenseurs de leur pré carré car ils ont une formation polyvalente. Deux éventualités ne sont pas mutuellement exclusives : la guérison encore insoupçonnée par la greffe d’affections incurables comme certaines maladies orphelines, et l’apparition de médicaments susceptibles de supplanter la greffe. C’est ainsi qu’une forme de leucémie, la leucémie myéloïde chronique qui ne pouvait être guérie il y a dix ans que par une greffe, est traitée depuis par un comprimé quotidien d’un médicament dénommé inhibiteur de tyrosine kinase. Notre chimère actuelle consiste à imaginer que la greffe de moelle n’aura été qu’une étape transitoire précédant la guérison médicamenteuse de toutes les maladies.

Jill-Patrice Cassuto. Professeur Consultant d’Hématologie à la Faculté de Médecine et au CHU de Nice

Ophélie Cassuto. Chef de Clinique-Assistant d’Onco-Hématologie à la Faculté de Médecine et au Centre de Lutte contre le Cancer de Rouen.

Remerciements : Dr Muriel De Matteis, responsable du Centre Donneurs 06. Pr Pierre-Simon Rohrlich , responsable du service d’Hématologie du CHU de Nice. Pr Maurice Schneider, Président du Comité des Alpes-Maritimes de la Ligue contre le Cancer.